Full transcript
0:00Hola a todos pero en estos vídeos vamos
0:03a ver la respuesta inmune antitumoral
0:06Entonces el tema inmunidad y cáncer lo
0:09vamos a ver en tres videos el primer en
0:12el primero veremos Cómo es la respuesta
0:14inmune contra el cáncer y cómo hace el
0:17tumor para evadirlo y en los próximos
0:20videos veremos algunas inmunoterapias
0:23contra el cáncer
0:28entonces empecemos viendo algunas
0:30características del cáncer Entonces como
0:33todos ya saben el cáncer es una de las
0:36principales causas de muerte en el mundo
0:38occidental y el cáncer constituye un
0:41conjunto de enfermedades definidas como
0:44una alteración del crecimiento celular
0:46desencadenada por una serie de
0:48mutaciones adquiridas que afectan a una
0:52célula y su progenie estas mutaciones
0:56van a llevar a una proliferación
0:58excesiva independiente de señales
1:01fisiológicas del crecimiento
1:02Entonces el cáncer presenta
1:04características
1:06distintivas que son adquiridas de forma
1:10secuencial en el desarrollo del mismo
1:12estas las características
1:16distintivas son las que se muestran en
1:19en esta Rueda y de las de estas
1:24características quiero Resaltar dos
1:28por un lado
1:31Perdón por un lado la capacidad de
1:35de evadir
1:39al sistema inmune y por otro lado la
1:43inflamación que ocurre en las lesiones
1:45pre malignas y malignas que pueden
1:48promover la progresión tumoral y
1:51constituye entonces una característica
1:55facilitadora porque como dije fomenta
2:00la transformación celular y la la
2:03progresión tumoral
2:11vamos a empezar entonces con un poco de
2:14historia Entonces por más de un siglo
2:18existió
2:20gran controversia sobre si el sistema
2:22inmune participaba en el reconocimiento
2:24de instrucción de las células tumorales
2:26algunos decían que la respuesta es
2:29inmunes no tenían un rol porque las
2:32células tumorales derivan de células
2:35propias y por otro lado otros planteaban
2:37que las respuestas inmunes tienen roles
2:41esenciales para protegernos contra el
2:43cáncer
2:46[Música]
2:50en en 1890
2:57collie observó que algunos pacientes con
3:00sarcoma mostraban una regresión
3:03espontánea luego de una infección
3:06cutánea con estreptococcus
3:09biógenes y un poco después por el Rich
3:14fue uno de los primeros en proponer el
3:17concepto de que el sistema inmune
3:19presenta un rol crítico en la protección
3:21de un individuo contra el cáncer
3:23proponía que de otra forma la incidencia
3:27del cáncer sería ampliamente Superior
3:31más más adelante en 1950
3:36brunetting y Thomas postularon la
3:39hipótesis de la de la inmunovigilancia
3:42del cáncer Entonces estos autores
3:44postulaban que las células del sistema
3:46inmune pueden detectar y distribuir las
3:49células tumorales previniendo la
3:53manifestación clínica del tumor
3:57veamos entonces evidencias de la
4:01inmunovigilancia del cáncer Entonces se
4:04se vio que si se le extraía
4:07completamente
4:08El tumor a ratones y luego se inoculaban
4:13las células provenientes de ese tumor a
4:17los mismos ratones El tumor no crecía
4:20sin embargo si estas mismas células
4:23inoculaban a ratones en ahí O sea que no
4:28habían tenido tumor ni ningún
4:31tratamiento previo ahí sí se daba el
4:35crecimiento tumoral ahora si estas
4:39células tumorales eran inoculadas en
4:43ratones que habían sido inmunizados con
4:47células muertas de este tumor de nuevo
4:50no había un crecimiento tumoral y sin
4:53embargo si es inoculaban ratones que
4:56habían sido in nizados con células
4:57muertas de un tumor no relacionado ahí
5:01sí había un crecimiento tumoral por lo
5:04tanto este experimento muestra que
5:07existen antígenos que inducen el rechazo
5:11de tumores mediante una inmunización
5:14activa
5:19por otro lado se se vio que si se
5:23inoculaban ratones inmunodeficientes e
5:26inmuno competentes el desarrollo tumoral
5:29era mayor en los ratones
5:31inmunodeficientes Comparado con los
5:33inmunos competentes una vez más
5:35mostrando el rol del sistema inmune en
5:39controlar este crecimiento
5:44bueno y el término de inmunovigilancia
5:46ha evolucionado un concepto más complejo
5:49y amplio que es la inmunoevisión que fue
5:52introducido por Robert en el 2000
5:58plantea que el sistema inmune no solo
6:01controla la cantidad de células
6:04tumorales sino también la calidad de las
6:07mismas o sea su inmunogenicidad
6:12entonces estudios hechos por su equipo
6:14mostraban que los tumores de ratones
6:17inmunodeficientes eran cualitativamente
6:20diferentes a los tumores de los ratones
6:23inmunocompetentes en estos experimentos
6:26generaron líneas celulares que provenían
6:29de
6:30de ratones inmunocotentes o
6:34inmunodeficientes cuando las células
6:36tumorales provenientes de ratones y
6:38monocotentes inoculaban en ratones
6:42waltai había un crecimiento tumoral en
6:45el 100% de los casos En cambio cuando se
6:49inoculaban células tumorales
6:51provenientes de ratones inmunos
6:53inmunodeficientes solo el 50% de los
6:57ratones se observaba un crecimiento
7:00tumoral mientras que en el otro 50% El
7:04tumor era rechazado
7:06Entonces los tumores provenientes de los
7:09ratones inmunos competentes se los
7:11denominó editados porque son menos
7:15inmunogénicos mientras que los tumores
7:18provenientes de ratones
7:21inmunodeficientes no no están evitados
7:25Entonces el sistema inmune no solo
7:28protege contra la formación de los
7:30tumores sino que también moldea la
7:33inmunogenicidad del tumor y Esto llevó a
7:36plantear la inmunoedición
7:41bueno la inmune visión se define por por
7:45tres eventos claves la eliminación el
7:48equilibrio y el escape la fase de
7:51eliminación es la visión contemporánea
7:53de la hipótesis original de la
7:55inmunovigilancia en donde el sistema
7:58inmunidad innato y adaptativo actúan
8:01juntos para erradicar el tumor en
8:03desarrollo
8:04durante la transformación celular puede
8:09darse la expresión de ligando inducidos
8:12por señales de estrés que pueden alertar
8:15a la inmunidad innata de la
8:17transformación temprana también otras
8:20señales de peligro son liberadas por
8:23células recientemente transformadas o
8:26por células tumorales moribundas que
8:29pueden alertar y activar al sistema
8:32inmune
8:34a su vez células dendríticas que
8:37capturaron antígenos tumorales y se
8:40activaron van a migrar al gankee al
8:43ganglio que drenal tumor y allí activar
8:45a células tc4 y tc8
8:50específicas del tumor que van a migrar
8:52hacia el tumor para eliminar estas
8:55células tumorables viables que expresan
8:58estos antígenos tumorales entonces más
9:02adelante vamos a ver
9:04detenidamente las células inmunes
9:07involucradas en la respuesta antitumoral
9:11Entonces si esta eliminación no es
9:15completamente
9:16exitosa se entra en la fase de
9:18equilibrio en la cual como resultado de
9:21presiones selectivas que impuestas por
9:24el sistema inmune las células tumorales
9:27experimentan cambios o mutaciones que
9:30ayudan a su supervivencia entonces
9:34Durante este proceso los linfocitos t y
9:38el interferón gama ejerce una una fuerte
9:41presión selectiva son las células
9:44tumorales que es capaz de contener el
9:46crecimiento tumoral pero no eliminarlo
9:49completamente por lo tanto los tumores
9:53son moldeados o editados por el ambiente
9:57inmunológico en el que se forman
10:00pudiéndose
10:01generar tumores que son capaces de
10:04resistir mejor a los mecanismos
10:06antitumorales
10:09estas estas células tumorales pueden
10:13entonces entrar en la fase de escape en
10:16donde el crecimiento tumoral ya no es
10:18contenido por el sistema inmune y El
10:20tumor se hace clínicamente
10:23aparente y hay varios mecanismos de
10:27escape que vamos a ver más adelante
10:33bueno acá les les muestro un ejemplo en
10:38el que se evidencia la existencia de la
10:40fase de equilibrio
10:42es el reporte de un caso clínico de dos
10:46pacientes que recibieron un trasplante
10:48de riñón del mismo donante y el donante
10:52había tenido
10:53melanoma 16 años antes de morir por una
10:57causa no relacionada al cáncer
11:00y en lo que respecta asumo el aroma
11:03estaba en completa en remisión y en un
11:07caso un año después y en el otro dos
11:11años después de recibir el trasplante de
11:13riñón ambos pacientes desarrollan cáncer
11:17de mama y en un caso y riñón en el otro
11:21y del análisis de estos tumores
11:27mostró que que
11:29eran secundarios a un melanoma pero
11:32ninguno de los dos se identificó un
11:35melanoma primario a ninguno de los dos
11:37pacientes Entonces se le identificó
11:39melanoma primario sin embargo Tenían un
11:42un cáncer que que un tumores que eran
11:47secundarios a un melanoma
11:51por lo tanto
11:54en los riñones de los de del donante se
11:57encontraban células tumorales de
11:59melanoma que el sistema inmune era capaz
12:01de contener pero no Eliminar
12:03completamente y cuando se trasplantaron
12:06a otros individuos que a su vez recibían
12:08inmunosupresión este freno que tenían se
12:12levantó y
12:13El tumor pudo
12:21entonces empecemos a ver los mecanismos
12:24efectores antitumorales
12:27las principales células con funciones
12:31antitumorales son los linfocitos t
12:34citotóxicos o sea los los tsd8 las
12:37células nk los linfocitos tc de cuatro
12:41cooperadores principalmente th1 Aunque
12:44veremos veremos que en algunos casos
12:48th-17 también
12:50y macrófagos M1 entonces las las células
12:55tumorales son blancos de ser eliminados
12:57por las células nk por una reducción en
13:02la expresión de moléculas de mhc o por
13:06el aumento de moléculas de estrés como
13:08puede ser Mica y mic b que se van a unir
13:11al receptor activador nkg2d
13:17además las células cenica pueden activar
13:20sin matar células tumorales que están
13:22cubiertas de anticuerpos antitumorales
13:25mediante
13:26en adc
13:31importante recordar que las que las
13:34citoquinas
13:35y L2 y l-15 y l12
13:40aumentan la capacidad tumoricidad de las
13:45de las células nk
13:48entonces siguiendo con los con los
13:51macrófagos
13:53con Los módulos M1 estos pueden matar a
13:59las células tumorales por mecanismos que
14:00también usan para matar microorganismos
14:03O sea la liberación de enzimas del
14:07lisosoma
14:08óxido nítrico y especies reactivas del
14:12oxígeno
14:14en cuanto a los linfocitos
14:17de cooperadores
14:20los principales antitumorales son los
14:24th1 que van a potenciar en respuestas tc
14:29de 8 y activar a macrófagos M1
14:36además el interferón Gamma
14:39producido por estas células va a
14:43aumentar la expresión de mhc por las
14:46células tumorales haciéndolas más
14:48sensibles a los linfocitos tc8
14:52bueno y el rol de los linfocitos th-17
14:56como dije recién lo vamos a ver un poco
14:59más adelante
15:02bueno y el principal mecanismo
15:04antitumoral de la inmunidad adaptativa
15:06son los linfocitos tcitotóxicos
15:10las células tc8 pueden inducir la muerte
15:15por por apoptosis de las células
15:17tumorales a través de la interacción con
15:21los receptores
15:22fas y Trail en las células tumorales o
15:26por la liberación de perforinas y gran
15:35entonces para que se dé la activación de
15:38los linfocitos tcd8 específicos de
15:41antígenos tumorales células dendríticas
15:44que capturaron antígenos tumorales van a
15:48migrar al ganglio que drena El tumor
15:50para presentarle estos antígenos al
15:52linfocitos t
15:54para activar
15:56tcd8 casi siempre es necesaria la
15:59presentación Cruzada de antígenos
16:01tumorales por las células dendríticas
16:03esto es porque la mayoría de las de las
16:06células tumorales no derivan de células
16:09presentadoras de antígeno entonces
16:11repasemos muy rápidamente la
16:13presentación Cruzada
16:17células dendríticas principalmente
16:20células dendríticas convencionales de
16:22tipo uno pueden capturar antígenos
16:26tumorales estos antígenos tumorales
16:30Paz pueden pasar al citosol Y ser
16:34cargados en moléculas de mhc clase uno
16:37el lugar de nhsd clase 2 y así ser
16:42presentados al linfocitos tc8 y estos
16:46linfocitos tcd8 una vez activados van a
16:50migrar al tumor y van a matar las
16:54células tumorales
17:03entonces veamos ahora el rol de las
17:06células
17:07th17
17:09el rol de las células th-7 incluso al
17:13día de hoy es muy controvertido
17:16por un lado existen evidencias de que
17:19las células th-7 tienen capacidades
17:23antitumorales como se ve en en estas
17:27gráficas que muestran pacientes con con
17:30cáncer de ovario y los pacientes que
17:34mostraban una mayor expresión entre la
17:37uquina 17 eran los que tenía en una
17:39mejor sobrevida
17:44sin embargo por otro lado también
17:47existen reportes que muestran que un
17:50mayor infiltrado por células productoras
17:53de interloquina 17
17:56resulta en una peor
17:59sobrevida de pacientes con carcinoma
18:02hepatocelular
18:07Entonces vamos a ver un poco las
18:09funciones tanto protumorales como
18:12antitumorales de las células th-17 por
18:15un lado la interloquina 17 induce la
18:22producción de factores angiogénicos como
18:26el PGR la prostranglandina E2 cxl1 y en
18:32la óxido nítrico por parte de las
18:34células tumorales y fibroblastos
18:36llevando entonces a un aumento de la
18:39angiogénesis a su vez la interloquina 17
18:44también favorece
18:46la infiltración por células mieloides
18:50supresivas en El tumor
18:53por otro lado
18:55las células th17 pueden favorecer a
19:00las células cd8 a través de la
19:03producción de de
19:07L2 y
19:09la expresión de moléculas de mhc clase 1
19:13en los ganglios linfáticos además la
19:19il-17 induce a las células nk a expresar
19:26perforina tnf
19:30e interferón y a nivel de los macrófagos
19:35la il-17 induce la expresión de
19:40interloquina uno enteroquina 6
19:43interoquina 12 y tnf
19:47la il-17 también induce la la producción
19:52de las quimioquinas
19:56xl9 y cxl 10 que va a reclutar al
20:01linfocitos
20:02tesis citotóxicos
20:05y además las células th-17 secretan
20:10interloquina 17f interloquinada
20:1422 que a diferencia
20:17de la interloquina 17a estas van a
20:21inhibir la angiogénesis
20:27entonces las células además las células
20:31th-17 tiene una una característica
20:34destacable que es su gran heterogeneidad
20:39Y plasticidad entonces dependiendo del
20:42medio citoquímico en el que se
20:44diferencian pueden diferenciarse a
20:48células th17 con un fenotipo efecto
20:55Y ser antitumorales o ath 17 con un
21:00fenotipo regulador
21:03Y ser protun Morales Entonces si estas
21:07células se activan en presencia de tgf
21:10beta y l6 se van a diferenciar a células
21:15th-17 con un fenotipo regulador y estas
21:18células además de
21:20y l17 van a secretar interloquina 10 y
21:25van a expresarlas endonucleotiasas cd39
21:29y C de 73 que van a deptar de ATP y
21:33generar adenosina que a su vez es
21:36inmunosupresora
21:38por otro lado si la célula tcd 4 se
21:42activa en presencia interloquín uno Beta
21:44interloquina 6 e interloquina 23 se va a
21:48diferenciar a células th17 con un
21:51fenotipo efecto que además de y l17 va a
21:56producir un tercero en Gama
22:00además entonces de esta heterogeneidad
22:03las células th-17 son muy plásticas y
22:06una vez diferenciadas dependiendo del
22:09ambiente que se encuentre pueden trans
22:13diferenciarse a otras subpoblaciones de
22:16linfocitos té cooperadores
22:19por ejemplo en presencia de tgf Beta
22:24que es común en un ambiente en el
22:28microambiente tumoral pueden
22:31diferenciarse a linfocitos
22:34de reguladores
22:37y
22:38bueno entonces todas estas
22:40características hace que sea complejo
22:43determinar el rol de las de las células
22:47th17 en el cáncer
22:53Bueno entonces clásicamente la
22:56generación de una respuesta inmune
22:59adaptativa eficiente contra el cáncer
23:01ocurre en los órganos linfoides
23:04secundarios sin embargo estudios del
23:08microambiente tumoral han mostrado que
23:11estas respuestas no se generan
23:12únicamente en órganos linfoides
23:15secundarios sino que también
23:16directamente en El tumor en sitios que
23:20se parecen a órganos linfoides
23:23secundarios y que se han denominado
23:24estructuras linfoides terciarias
23:29estas estructuras linfoides terciarias
23:31son agregados
23:34ectópicos del linfocitos que se forman
23:36en tejidos no linfoides en sitios con
23:39inflamación crónica
23:41Entonces en este esquema se muestra una
23:45estructura linfoide terciaria que está
23:48dentro de un tumor y se puede distinguir
23:52una zona de conteniendo células
23:55dendríticas maduras y una zona
23:58B con con un centro germinal
24:04plasmositos
24:05anticuerpos formando
24:08inmuno complejos con
24:11antígenos tumorales y células
24:13dentríticas foliculares
24:17entonces la presencia de estructuras de
24:20infoides terciarias se ha asociado con
24:24un buen pronóstico en la mayoría de los
24:26tumores sólidos estudiados
24:28mostrando su capacidad inducir
24:31respuestas
24:33antitumorales sistémicas y duraderas
24:37un caso contrario es el del carcinoma
24:41hepatocelular en donde estructuras
24:44lipoes terciarias adyacentes al
24:47parénquima
24:49se correlaciona con con un riesgo
24:51aumentado de recaída
24:55bueno en muchos tipos de tumores los
24:59linfocitos B son un componente
25:00importante del microambiente tumoral en
25:03donde se asocian predominantemente
25:05estructuras linfoides terciarias Pero
25:07qué rol cumplen estos linfocitos en la
25:10respuesta antitumoral
25:13los linfocitos B pueden tener roles
25:17antitumorales así como protumorales si
25:20miramos del lado
25:23antitumoral los
25:26plasmócitos pueden producir anticuerpos
25:29igg e iga
25:34y las las antitumorales no y igg uno
25:40puede inducir a dcc por células nk y
25:46macrófagos y además la igg uno también
25:50puede potenciar respuestas t al
25:54favorecer la captura de antígenos
25:57tumorales formando
25:59inmunocomplejos
26:01con esto siendo internalizados por
26:04células dendríticas a través de
26:06receptores FC
26:11por otro lado los linfocitos B maduros
26:16de las estructuras linfoides terciarias
26:18pueden presentar
26:21antígenos al linfocitos t incluyendo
26:25linfocitos tc8 si mirábamos el lado Pro
26:31tumoral los linfocitos B reguladores van
26:36a secretar
26:37citoquinas antiinflamatorias como
26:41la il-10 tgf beta y l35
26:46perjudicando respuestas efectivas y
26:50llevando a macrófagos m2
26:54y por otro lado la activación de la vía
26:58clásica del complemento va a resultar en
27:02la generación de las
27:05anafilotoxinas C3 a y c5a que van a
27:10gatillar una inflamación que promueve El
27:14tumor así como la angiogénesis
27:17los linfocitos B también promueven la
27:21angiogénesis al secretario bgf
27:27Y entonces de esta forma también
27:29promoviendo el desarrollo tumoral
27:34además los linfocitos
27:37regulados de reguladores perdón ver
27:40reguladores que expresan alta cantidad
27:43de
27:44pdl1 también pueden promover el
27:48agotamiento de los linfocitos tc8
27:51entonces destacar
27:54el rol importante que tiene en esto las
27:58estructuras linfoides terciarias
28:00entonces la abundancia el estado
28:03funcional y la distribución del
28:06linfocitos B en el microambiente tumoral
28:08son dependientes de la presencia la
28:11localización y la madurez de las
28:14estructuras linfos terciarias los
28:17linfocitos
28:18b y estructura ni puede terciarias
28:23maduras
28:24se han asociado a una mejor sobrevida en
28:28en varios tipos tumorales
28:37pasemos Entonces ahora a ver los
28:39mecanismos de inmunovación de los
28:41tumores los tumores presentan mecanismos
28:44de evasión de la respuesta inmune tanto
28:47intrínsecos a la célula tumoral como
28:49extrínsecos dentro de los mecanismos
28:52intrínsecos se encuentra la pérdida de
28:55antígenos tumorales y la baja en la
28:58descripción delegados de Nica g2d así
29:01como de mhc y la baja en la expresión de
29:07moléculas de mhc hace que no puedan ser
29:09matados por linfocitos citotóxicos y por
29:13otro lado la baja ligando para nkg2d
29:16hace que se evada el ataque por las
29:19células nk
29:21a su vez las células tumorales pueden
29:23expresar moléculas
29:25inmunosupresoras por ejemplo ido tdo
29:29tdl1 calestina uno tres o nueve así como
29:34las endonucletitas hace 39c73 que van a
29:39dividir respuestas antitumorales Y
29:42además las células tumorales pueden
29:45secretar citoquinas que promueven la
29:48angiogénesis o por ejemplo el bgf
29:51y luego dentro de los mecanismos
29:55extrínsecos a las células tumorales se
29:57encuentra el microambiente
29:59inmunosupresor generado por diversas
30:02células inmunes
30:04al microambiente tumoral son reclutados
30:08linfocitos reguladores tanto específicos
30:11de antígenos tumorales como de antígenos
30:14propios además se reclutan células de lo
30:18de supresoras y macrófagos m2 que van a
30:22suprimir respuestas efectoras
30:24a través de diferentes mecanismos como
30:28puede ser la secreción de citoquinas y
30:31moléculas
30:32inflamatorias
30:35antiinflamatorias Perdón moléculas
30:37antiinflamatorias y la expresión de
30:40moléculas inhibidoras como como B1
30:46setela cuatro
30:48tintes lab 3 entonces en conjunto
30:53entonces en conjunto todos estos
30:56mecanismos hace que la balanza se
30:59incline hacia la progresión tumoral
31:06otro evento que sucede en el cáncer es
31:09el agotamiento de los linfocitos tcd8
31:13las células exhaustas son un grupo de
31:17células de disfuncionales con capacidad
31:19citotóxica y producción de citoquinas
31:22disminuidas y además tienen aumento en
31:27la expresión de receptores inhibitorios
31:30es importante destacar que si bien son
31:34disfuncionales estas células aún
31:37mantienen cierto grado de funcionalidad
31:39y no hay que confundirla con células
31:42enérgicas
31:45entonces estas células se van a generar
31:49en condiciones crónicas ya sea en una
31:53infección Crónica o en el cáncer en
31:56donde la carga antigénica no disminuye
31:59entonces estas células exhaustas
32:02permiten cierto control del crecimiento
32:04tumoral disminuyendo el daño a tejidos
32:10propios que provocaría
32:13las funciones vectora Crónica
32:20importante también destacar que los
32:22linfocitos tc8 efectores no se
32:25convierten a exhaustos sino que hay un
32:28compromiso más temprano al linaje
32:32exhausto hay varias subpoblaciones de
32:35células exhaustas primero encontramos
32:38las células exhaustas progenitoras que
32:41son las las menos diferenciadas y tienen
32:45capacidad de auto renovarse pero baja
32:48capacidad citotóxica y esta se
32:51diferencian a células que
32:54hacerlas
32:57exhaustas intermedias
33:00que dentro de las exhaustas son las que
33:04tiene una mayor capacidad
33:05citotóxica y estas
33:09continúan su diferenciación a células
33:12terminalmente exhaustas en donde las
33:14capacidades citotóxicas y producción de
33:17citoquinas está fuertemente comprometida
33:22las células texautas particularmente las
33:27progenitoras son el principal tipo
33:31celular que responde el tratamiento como
33:34bloqueadores de pd1 aumentando El pool
33:37de células de progenitoras esto ya lo
33:41veremos más adelante en un próximo video
33:47Bueno entonces de todo lo que presenta
33:49hasta el momento es bastante lineal
33:51concluir que el infiltrado por células
33:53inmunes va a tener un impacto importante
33:56en la respuesta clínica
33:58los tumores se pueden clasificar según
34:01Qué tipo de células compone su
34:03infiltrado si hay una prevalencia de
34:06células
34:07efectoras si hay una prevalencia de
34:10células supresoras o un equilibrio de
34:13Estos tipos celulares claramente si hay
34:17una prevalencia de fenotipos
34:19efectores la probabilidad de una mejor
34:23respuesta clínica es mayor por otro lado
34:27también se pueden clasificar según la
34:29localización de este infiltrado
34:32considerando tumores inflamados y las
34:35células inmunes se encuentran dentro del
34:38tumor
34:39excluidos cuando las células inmunes se
34:42encuentran en la periferia o desiertos
34:47si no hay casi infiltrado por células
34:50inmunes siendo de mejor pronóstico un
34:54tumor inflamado
35:00además Qué tipo de células inmunes
35:03componen el infiltrado puede asociarse
35:06con el pronóstico en esta Rueda se
35:09sintetizan 300 estudios que involucran
35:1370.000 pacientes y una variedad de tipos
35:16de cáncer Entonces como pueden ver las
35:20células
35:21tc8
35:24los th1 y los macrófagos
35:28M1 en el infiltrado se asocian con con
35:33buen pronóstico mientras que las células
35:36de reguladoras o los macrófagos m2 se
35:39asocian con un mal pronóstico como
35:42pueden ver hay algunos casos en los que
35:44la presencia de células terreguladoras
35:49[Música]
35:51en lo que la presencia de células
35:54de reguladoras El infiltrados asocia con
35:57un buen pronóstico y esto podría
36:01explicarse por una respuesta afectora
36:05más potente que como mecanismo
36:07compensatorio aumente el infiltrado por
36:10las células terrestre otra aplicación es
36:15cómo se definieron Qué es una en los
36:19diferentes estudios algunos de estos
36:21estudios definen las TRX simplemente por
36:25expresar Fox p3 y como ya vieron en los
36:28teóricos de regulación eso no define
36:31correctamente una red ya que los
36:33linfocitos
36:35de recién activados expresan
36:38transitoriamente Fox p3 por lo tanto
36:41esta puede ser otra explicación a estos
36:45resultados poco evidentes
36:49y bueno Y esto también pone en evidencia
36:52que evaluar un único tipo celular no es
36:55muy robusto para predecir el pronóstico
36:57de un paciente y seguramente sea mejor
37:00evaluar por ejemplo el el el el el
37:05ratio entre cd8 y por poner un ejemplo
37:10y por otro lado como ven las células
37:14th-17 hay estudios para ambos lados
37:17mostrando de nuevo lo controvertido de
37:22estas células en el cáncer
37:26bueno Y esto se puede afinar aún más
37:28evaluando diferentes subpoblaciones por
37:32ejemplo si se evalúa la presencia de
37:35linfocitos tftectores memoria y
37:36linfocitos tesito tóxicos
37:39discriminando a su vez entre el Core del
37:42tumor y el margen invasivo vemos que
37:46cuando hay muchos linfocitos té de
37:50memoria y linfocitos tc4 en El tumor y
37:54en el borde representado como el el 4
37:58High O sea que son High en los cuatro
38:01parámetros evaluados estos pacientes
38:04tienen una mejor
38:07sobrevida libre de enfermedad que
38:12pacientes
38:15con cáncer de colon que no tienen
38:18un buen infiltrado por linfocitos ni en
38:22el col ni en el margen
38:27Y entonces de la necesidad de
38:30estratificar mejor a los pacientes
38:32se creó el el inmunoscor que tiene en
38:37cuenta el tipo de infiltrado y la
38:39localización
38:40desinfiltrado generando entonces un
38:42puntaje en el inmunoscor el inmunoscor
38:46tiene en cuenta la densidad de las
38:49células
38:49sede tres y cd8 en el Core del tumor y
38:55en el en el margen invasivo dando
38:59entonces una puntuación del del cero al
39:02cuatro siendo cuatro los que tienen una
39:04alta
39:06una alta densidad tanto de cd3 como de
39:09cd8 en el Core y en el borde y cero como
39:14los que tienen una baja densidad
39:18de cd8 y cd3 tanto en el Core como en el
39:23borde y como pueden ver los pacientes
39:26que tienen
39:27un inmunoscor alto tienen una mejor
39:30sobrevida libre enfermedad que los
39:33pacientes que tienen un inmunoscor bajo
39:40y bueno entonces como última reflexión
39:43creo que queda claro que la biología
39:46tumoral no puede ser comprendida
39:48únicamente por las características de
39:51las células tumorales sino que se debe
39:54tener en cuenta la contribución del
39:56microambiente tumoral en la tumor de
39:59Génesis
40:01Y por último la que les quería
40:03recomendar dos videos relacionados a
40:07este tema de la respuesta antitumoral