Full transcript
0:00bueno en este vídeo vamos a empezar a
0:02ver algunas inmunoterapias contra el
0:04cáncer y particularmente en este video
0:07veremos los bloqueadores de punto de
0:09control y en el próximo video veremos la
0:12utilización de las células karte y las
0:17vacunas cornea antígenos
0:20una gran cantidad de inmunoterapias
0:22contra el cáncer han sido evaluados
0:25algunos de los cuales han logrado ser
0:28aprobados por agencias reguladoras
0:30la las aproximaciones son bien variadas
0:34algunas buscan activar al sistema
0:36inmundinato mediante agonistas de prrs
0:40otros buscan estimular al sistema inmune
0:43mediante la administración de citoquinas
0:45o mediante
0:48la vacunación ejemplo que veremos más
0:52adelante en el próximo video otros se
0:55utilizan la transferencia de células
0:58al paciente por ejemplo las carté que
1:02también veremos más adelante y en cuanto
1:05a los anticuerpos
1:10así se han desarrollado anticuerpos que
1:14tienen como blanco células tumorales
1:19así como anticuerpos que bloquean los
1:22los puntos de control de las células t o
1:26coprovean ser señales o estimuladora a
1:30estas células
1:34Entonces si pensamos en el ciclo cáncer
1:38inmunidad en donde los antígenos
1:40tumorales son liberados y capturados por
1:42células dendríticas que deben madurar y
1:45migrar al ganglio que drena El tumor
1:47para presentarle estos antígenos a los
1:50linfocitos t los que y los que sean
1:54específicos contra estos antígenos se
1:57van a activar y proliferar y luego van a
2:01migrar nuevamente al tumor para ejercer
2:04sus funciones efectivas y como vemos las
2:08diferentes aproximaciones apuntan a
2:11diferentes etapas de este ciclo cáncer
2:14inmunidad por ejemplo los agonistas de
2:16tlr Van a estar jugando a nivel de la
2:20maduración de las células dendríticas
2:21para la correcta presentación mientras
2:24que las células Kart
2:26van a estar en en fases más tardías
2:31nosotros veremos en este vídeo a lo
2:35bloqueadores de punto de control o sea
2:38los anticuerpos antisetel A4 y
2:42antip uno o antipé de uno que como ven
2:46actúan a diferentes niveles
2:51empecemos entonces viendo brevemente la
2:54historia del Descubrimiento de estas
2:56terapias y como pueden ver en esta línea
2:58del tiempo ya en en 1986 fue aprobada
3:03una inmunoterapia para el tratamiento
3:05del cáncer en este caso era la
3:08administración de interferón Alfa para
3:10la tricoleucemia o en
3:151992 cuando se aprueba la administración
3:18de interloquina 2
3:20pero estas
3:22inmunoterapias no no habían logrado
3:25mover la aguja y fue recién en el 2011
3:31con con la aprobación del etilimumado
3:34primer bloqueador de punto de control
3:36aprobado que esta pisada empezó a
3:39cambiar y hoy en día la inmunoterapia es
3:43una realidad clínica y
3:47como pueden ver luego a partir del 2011
3:51en 2014 fue aprobado los primeros
3:56anticuerpos que tienen como blanco lgp
3:59de uno pdl uno el pembro lisumap y el y
4:03el nivoluma
4:05y luego
4:06estos bloqueadores de puntos de control
4:10se han aprobado en en combinación
4:14de
4:16estos o sea en 2014 se aprobó el uso del
4:20nivolumao en combinación con con el
4:24limón y bueno Y estos descubrí
4:27descubrimientos llevaron que en el 2018
4:31se les otorgará el premio Nobel de
4:34medicina a James Allison y a
4:43empecé empecemos viendo al 7 la 4
4:47entonces antes de ver los bloqueadores
4:49etcétera 4 veremos la función
4:51fisiológica de esta molécula
4:54sete la 4 es una molécula transmembrana
4:57inhibitoria
4:59expresaba fuertemente por células
5:01activadas y linfocitos reguladores
5:05el pico de expresión de ese tela 4 es
5:08entre 2 a 3 días luego de la activación
5:10del Linfocito
5:13se tela 4 es homóloga hace de 28 pero
5:18con una afinidad y avidez por B siete
5:20aproximadamente diez veces superior Esto
5:25hace que compita con c de 28 por la
5:28unión ab7 privando la célula t de la
5:31señal costemuladora proporcionada por
5:33c28 Y entonces de esta forma y viviendo
5:37la proliferación de las células t y la
5:40producción de y L2 por estas
5:44fisiológicamente la expresión de ese
5:47tela 4 se induce luego de la activación
5:49de la célula t y limita la proliferación
5:52descontrolada de células t activadas
5:56Entonces es importante para evitar daño
5:59a tejidos propios
6:01la importancia fisiológica de cetela 4
6:05como ya vieron los teóricos de
6:07regulación se plasma en los ratones
6:10deficientes en esta molécula que
6:13desarrollan una linfoproliferación
6:16masiva y mueren a las pocas semanas de
6:20nacer
6:22el grupo de Allison
6:25encontró que cuando se bloqueaba la
6:27interacción siete la cuatro con b7
6:30mediante un anticuerpo se daba una una
6:33regresión
6:34del tumor en en ratones
6:38mecarísticamente
6:39el bloqueo etcétera 4 va a dejar libre a
6:44b7 para que pueda interaccionar con c de
6:4628 y de esta manera la célula t puede
6:49recibir la señal coestimuladora
6:53Cabe destacar que se ha visto que el
6:55bloqueo de ctl A4 afecta principalmente
6:59la extensión clonal y el tráfico de
7:02células tc4 y que como veremos más
7:05adelante el bloqueo 704 conduce a un
7:09aumento en el repertorio
7:13del linfocitos t antitumorales ya que va
7:16a disminuir el umbral de activación
7:21a su vez
7:23en modelos preclínicos en ratones se vio
7:26que el antisetela 4
7:28depretaba a los linfocitos t reguladores
7:31intratumborales a través de mi
7:33mecanismos dependientes del FC ya que
7:36como dije anteriormente las células está
7:39reguladoras expresan fuertemente ese
7:41tela cuatro sin embargo Esto no se
7:45observa en humanos el tratamiento con
7:48hipilenihumab o con
7:51tremiluma no es capaz de depretar
7:56de linfocitos
7:58reguladores en humanos y actualmente se
8:02está se están desarrollando anticuerpos
8:06antisetera 4 con la región FC modificada
8:10para promover entonces este tema
8:14mecanismo está esta depresión de
8:17linfocitos terrest y de esta forma
8:20potenciar el efecto antitumoral de este
8:24cuarto
8:25bueno el epileumado es el primer
8:27anticuerpo antisetel a la cuatro
8:29aprobado por la fda para el tratamiento
8:31de melanoma metastásico es una un
8:35anticuerpo monoclonal igg1 y como pueden
8:39ver en este ensayo clínico el epileumab
8:42mejora la sobrevida global de pacientes
8:44con melanoma metastásico Comparado con
8:47la vacuna con el péptido GP 100 sin
8:52embargo como pueden ver solo entre un 20
8:56y un 25% de los
8:58pacientes
9:00responden al tratamiento
9:03y quiero destacar que a pesar de que
9:06estos efectos en ciertos sentidos son
9:09modestos el ybiluab significó una mejora
9:13sustancial para ese 2025 por ciento de
9:17pacientes
9:18y hasta la fecha el melanoma metastásico
9:21es el único tipo de cáncer para el cual
9:23se ha aprobado el el como monoterapia o
9:27sea
9:29solos sin combinarlo con con otro
9:33con otro anticuerpo y hay otros tipos de
9:37cáncer en los que el pulmón está
9:41aprobado en combinación con el antípodo
9:45uno por ejemplo que veremos a
9:47continuación
9:51pasemos entonces a ver el eje p1 pdl1
9:55p de uno es otro punto de control
9:57inhibitorio
9:59es expresado por linfocitos t y belu de
10:02su activación y se encuentra altamente
10:04expresado por linfocitos t que infiltran
10:07El tumor incluyendo el linfocitos t
10:10exhaustos la unión de pd1 su ligando que
10:14puede ser pl1 o pdl2 inhibe la
10:20señalización del tcr al reclutar
10:23tirosinfosfatasas que de fosforilan
10:25moléculas involucradas en la
10:27señalización del tcr por ejemplo
10:30cd3 y SAP 70 a su vez también se ha
10:34reportado que la unión de pd1 a su
10:36ligando también de fosforila
10:39hace de 28 inhibiendo
10:43en cuanto a la expresión de los ligandos
10:46depende de uno
10:48pdl1 es expresado por células tumorales
10:50así como por otros tipos de células que
10:53se encuentran en el microambiente
10:54tumoral como son células endoteliales
10:57células epiteliales
10:59y mieloides y por otro lado pdl2 está
11:03principalmente expresado por células
11:04presentadoras de antígeno
11:07debido a que los ligandos de pd1 se
11:11expresan ampliamente en tejidos no
11:14linfoides p1 principalmente afecta la
11:18activación de células t en periferia
11:21entonces la función biológica de pd1 es
11:24mantener la tolerancia periférica y
11:27mantener la respuesta de células t en un
11:30Rango fisiológico deseado
11:33cuando se bloquea la interacción entre
11:35p1 y pdl1 hay una mejora en la respuesta
11:38antitumoral mediada por las células T A
11:42diferencia del antisetel A4 que afecta
11:45principalmente al compartimiento cd4 el
11:48bloqueo de pd1 afecta principalmente el
11:51compartimento de células tc de 8 exautas
11:55induciendo la proliferación de células
11:58de exhaustos progenitoras y a diferencia
12:01de lo que sucede con el antisetel A4 no
12:04afecta a la expansión clonal ni el
12:06tráfico de las células
12:12entonces en ausencia del tratamiento
12:15la expresión tanto de su tela 4 como de
12:19pd1 determinan que solo los clones de
12:23linfocitos t cuyo tcr sea de alta
12:26afinidad por los antígenos tumorales se
12:28van a activar
12:32el bloqueo de pd1 disminuye el umbral de
12:37activación y por lo tanto hay un aumento
12:40en el repertorio de los linfocitos t
12:43específicos de tumor como se pueden ver
12:45en este esquema y el bloqueo de ese tela
12:504 afecta mayor medida el umbral de
12:53activación por lo que el aumento del
12:56repertorio de linfocitos te
12:58antitumorales es aún mayor esto es
13:01importante porque de hecho se ha
13:03reportado que los clones de linfocitos t
13:05que se encontraban antes del tratamiento
13:07en El tumor no siempre son responsables
13:10del efecto terapéutico del antipede 1
13:13este aumento en el repertorio es
13:16importante para el efecto antitumoral
13:18del antíped 1 además se hipotetiza que
13:22los clones con afinidades más débiles
13:25por el antígeno tumoral una vez
13:27activados por bloqueo de pd1 mantienen
13:30un estado
13:32de activación que hace que no se
13:35diferencian a linfocitos texagotos
13:42habiendo visto los mecanismos de acción
13:44empecemos a ver los resultados clínicos
13:46obtenidos con este tratamiento
13:49uno de los anticuerpos antipé uno
13:52aprobados en el 2014 fue el nivolumab el
13:58tratamiento con este anticuerpo
14:00mostró respuestas objetivas entre un
14:03cuarto y un quinto de los pacientes con
14:05cáncer renal
14:07melanoma o cáncer de pulmón hace una
14:10pequeña y acá se muestran tomografías de
14:14tres pacientes uno de cada tipo de
14:16cáncer con nombre y pueden ver que luego
14:19del tratamiento el tamaño tumoral
14:23disminuye significativamente
14:29si esto lo evaluamos en gráficas de
14:32sobrevida libre de progresión vemos que
14:34el tratamiento con nibuluá fue mejor que
14:37el loseta Excel en el caso de cáncer de
14:42pulmón así no pequeña o que la
14:44carabacina en el caso de melanoma
14:48metastásico
14:52otro anticuerpo antipé de uno aprobado
14:55es el el control lisumap que tiene
14:59resultados parecidos a nivel umap siendo
15:02mejor que el doxe taxl en este caso que
15:06se muestra de de pacientes con cáncer de
15:10pulmones en las no pequeñas y nuevamente
15:12como pueden ver
15:14alrededor de un 30% de los pacientes
15:17responden al tratamiento Al igual de lo
15:20que ocurre con con el A4
15:24Además del bloqueo de pd1 se ha aprobado
15:28el uso de
15:32de anticuerpos que bloquean a pdl 1 que
15:36tiene Prácticamente la misma eficacia
15:39que el bloqueo de pd1 lo que muestra que
15:42en el en el caso del cáncer el ligano
15:45más relevante de pd1 es pdl1 y no pdl2
15:55bueno dado que como vimos los mecanismos
15:57de acción del cetela 4 y pd1 son
16:00diferentes
16:01combináramos tratamientos podría ser
16:04mejor y efectivamente como ven los
16:07pacientes con melanoma metastásico que
16:10recibieron ni volume up epí
16:13presentaron una sobrevida libre de
16:16progresión mayor que los pacientes que
16:18recibieron solo ni volume o solo y
16:22pilimumado Pero obviamente
16:25esto trae aparejado una mayor incidencia
16:29de efectos adversos y en algunos casos
16:32efectos adversos graves
16:38veamos Entonces los principales efectos
16:40adversos inmunos relacionados del
16:43bloqueo de pd1
16:45se tela 4 la combinación
16:49el éxito de los bloqueadores de puntos
16:51de control de alguna manera se ve
16:53limitado por un amplio espectro de
16:56toxicidades inflamatorias que se
16:59denominan efectos adversos
17:01inmunomediados o irae que muchas veces
17:05hace que se tenga que postergar o
17:07discontinuar el tratamiento y en algunos
17:10casos Aunque es raro puede llevar a la
17:13muerte del paciente
17:16A diferencia de efectos adversos por
17:19ejemplo de la quimioterapia los efectos
17:22adversos de los bloqueadores de punto de
17:24control han mostrado ser difíciles de
17:27predecir tanto en cuanto a sus severidad
17:30como al momento en que ocurren
17:34bueno y se han reportado efectos
17:37adversos inmunomediados en prácticamente
17:39todos los órganos pero algunos órganos
17:41son más comunesmente afectados como son
17:45la la piel los pulmones el
17:50hígado y el tracto intestinal
17:53el bloqueo de ctla4 tiene
17:59tiende a tener una toxicidad más severa
18:02y más frecuente que el bloqueo de pd1
18:06por ejemplo la hipófisis y la colitis es
18:11más común en el tratamiento con
18:12antisetera 4 que en vez de uno solo y
18:16aproximadamente el 20% de los pacientes
18:18tratados con antipé de uno desarrolla en
18:22una colitis mientras que aproximadamente
18:24el 40% de los tratados con sete la 4
18:28desarrollan entonces una colitis y a su
18:32vez es más frecuente las formas severas
18:35de colitis en los pacientes tratados con
18:38antisetera 4
18:40las toxicidades a nivel de la piel son
18:43son aún más frecuentes
18:45afectando prácticamente a todos los
18:48pacientes pero en general son moderadas
18:51y pueden ser manejadas con tratamientos
18:54tópicos Y entonces si tomamos como
18:57ejemplo la la colitis se cree que el
19:01mecanismo por el cual los inhibidores de
19:03punto de control inducen colitis es que
19:06estos tratamientos activan células tc8
19:09memoria que expresan z4 y pd1 y que se
19:12encuentran que centes en el colon sano
19:16además el colon normal tiene muchos
19:20t-rex
19:22que también expresan se tela 4 entonces
19:25cuando inhibimos 7 la 4 o pd1 sea la
19:29activación de estos linfocitos tcd8 los
19:32cuales van a proliferar y secretar e
19:35interferón gama y granzima b
19:39en respuesta a antígenos microbianos de
19:43la microbiota comensal y Esto va a dañar
19:46a las células epiteliales del colon
19:48causando cambios en la permeabilidad de
19:51la mucosa muerte celular y ulceración
19:55a su vez el interferón Gamma va a
19:59activar a macrófagos
20:03va a activar a macrófagos los que van a
20:07secretar
20:09tnf Alfa y otra circuitoquinas
20:11inflamatorias Como quimioquinas que van
20:14a reclutar más linfocitos t activados
20:19generando así la colitis y hay varios
20:23tratamientos potenciales para la colitis
20:25inducida por los bloqueadores de punto
20:28de control por ejemplo se vio que
20:31bloqueo de tnf Alfa mejora la colitis
20:36inducida por los bloqueos de punto de
20:38control Y por último quiero destacar que
20:42los efectos adversos están relacionados
20:44a la respuesta al tratamiento
20:46Generalmente los pacientes que responden
20:48al tratamiento
20:50presentan
20:51efectos adversos e inmunos relacionados
20:56como ya vimos anteriormente no todos los
20:59pacientes responden al tratamiento con
21:01los bloqueados de punto de control y a
21:03su vez algunos pacientes que responden
21:05inicialmente luego se hacen resistentes
21:07Entonces cuando el paciente no responde
21:10desde un comienzo al tratamiento se
21:12denomina resistencia primaria mientras
21:15que cuando el paciente responde
21:17inicialmente y luego deja de responder
21:19se denominan resistencia secundaria y
21:23los mecanismos que llevan a esta
21:25resistencia pueden ser tanto intrínsecos
21:28a la célula tumoral como extrínsecos
21:31dentro de los mecanismos de resistencia
21:34primaria intrínseco se encuentra la
21:37falta de
21:39de mutuaciones antigénicas
21:42por lo tanto
21:44hay una una baja expresión de
21:48neoantígenos también hay una una pérdida
21:52en la expresión de hla
21:55alteraciones en el procesamiento de
21:59antígenos que resulta en una en la baja
22:02de la presentación de antígeno
22:04así como también alteraciones en varias
22:09vías de señalización por ejemplo
22:12de máquinas o de interferón
22:16los factores que se asocian con una
22:19resistencia secundaria son por ejemplo
22:22la pérdida antigénica la baja expresión
22:26de hla y alteraciones en la señalización
22:30del interferón
22:35en cuanto a los mecanismos extrínsecos
22:37de resistencia está la expresión de
22:40otras moléculas inhibitorias como puede
22:43ser
22:44la tres o quim tres la presencia de
22:48poblaciones supresoras como
22:51linfocitos
22:53terrest
22:54macrófagos macrófagos m2 o células
22:59menores supresivas así como citoquinas y
23:02metabolitos que son liberados por al
23:05microambiente tumoral y que tienen
23:08efectos inhibitorios
23:10antiinflamatorios Como por ejemplo de
23:13jefe Beta la adenosina y y metabolismo
23:17metabolismo
23:19del triptófano
23:23dado que para algunos pacientes no va a
23:27resultar una buena opción terapéutica
23:29sumado a los efectos adversos No
23:32despreciables si el alto precio de esta
23:34terapia lograr identificar qué pacientes
23:37Van a responder de los que no es crítico
23:41diferentes parámetros
23:42pueden ser evaluados en el paciente para
23:45constituir marcadores de respuesta a
23:50nivel de las células tumorales la
23:53expresión de pl1 puede ser indicativo de
23:56respuesta un alto nivel de expresión de
23:59pdl1 se asociaría a una mejor respuesta
24:02sin embargo se ha visto que pacientes
24:05que no expresan pl1 también responden al
24:09bloqueo de pd1 lo mismo ocurre con la
24:13carga mutacional del tumor los tumores
24:17con una alta tasa mutacional tienden a a
24:21responder
24:21mejor sin embargo no es así para todos
24:26los los tipos tumorales algunos tipos de
24:30cáncer con baja carga mutacional
24:33responden De todas formas a los lugares
24:35de punto de control
24:37a nivel del microambiente tumoral varios
24:41factores
24:42como puede ser el infiltrado así como la
24:47secreción de interferón gama o
24:49componentes de la de la señalización del
24:52interferón gama pueden constituir
24:56biomarcadores y a nivel de la sangre
24:59periférica varios parámetros
25:02hematológicos se han evaluado por
25:05ejemplo Un aumento de
25:09eosinófilos y linfocitos y una
25:12disminución de monocitos y células
25:15menores supresivas Y terreo luego el
25:18tratamiento se asociarían con un mejor
25:21pronóstico
25:23a su vez altos niveles de lactato
25:26deshidrogenasa
25:28y la proteína hace reactiva se ha
25:32asociado con una peor respuesta
25:36y bueno y destacar que no hay ningún
25:40biomol biomarcador que por sí solo sea
25:44capaz de predecir eficazmente que
25:46pacientes Van a responder Y entonces una
25:49combinación de varios de Estos factores
25:51seguramente sean necesario para poder
25:54predecir
25:56la respuesta
26:02otro factor dependiente de los peguero
26:04que afecta la respuesta a los
26:06bloqueadores de punto de control es la
26:07microbiota intestinal del paciente se ha
26:11reportado que la presencia de bacterium
26:14colincela entre otras se asocia con una
26:20mejor respuesta al tratamiento con por
26:22antipedia uno mientras que fecal y
26:25bacterium se asocia con una mejor
26:28respuesta
26:30al antisetera 4 y por otro lado la
26:34presencia o mayor representación de
26:38bacteroides
26:40roseguria y rumi nucoccus se asocia a
26:44peor respuesta al al tratamiento y en
26:48este sentido el trasplante de microbiota
26:50fecal con especies que favorecen la
26:53respuesta ha mostrado que mejora la
26:56respuesta de los bloqueadores de puntos
26:58de control y disminuyen la toxicidad del
27:02tratamiento
27:03por otro lado los microbios
27:06intratumorales también influyen en la
27:09respuesta por ejemplo se
27:12se ha reportado que pacientes con cáncer
27:15de páncreas que tienen enriquecimiento
27:20de gasera intratumboral se asocia a una
27:25mejor
27:26sobrevida luego del tratamiento con con
27:30antípede uno
27:33y bueno además de pd1 y Stella cuatro
27:36existen otros puntos de control en las
27:38células t como puede ser la actriz que
27:43se une a mhc de clase 2 en apc
27:47el receptor vista que se va a unir a
27:50vista en macrófagos o
27:53Team 3 que se una a varias moléculas
27:57entre ellas
27:59Palestina nueve en la célula tumoral
28:03Entonces estos también constituyen
28:06blancos prometedores para potenciar
28:09respuestas por linfocitos t y de hecho
28:12se ha evaluado la combinación del
28:15bloqueo de de alguno de estos con
28:20antisitela 4 ope de uno algunos con
28:24resultados alentadores como veremos
28:27un ejemplo Entonces es el bloqueo de la
28:313 con
28:33relativa
28:35en el año
28:372022 fue aprobado por la fda la
28:40combinación de relativa y volume para el
28:45tratamiento de melanoma y podemos ver en
28:49en este resultado de un ensayo clínico
28:52que la sobrevida libre de progresión de
28:55pacientes con melanoma venzado tratado
28:58que fueron tratados con relatimado y no
29:02inibo Lu mab fue mejor que el el volumen
29:06solo
29:11Entonces como resumen si pensamos en un
29:14auto
29:15p1 funcionaría como el pedal de freno
29:19frena respuestas en la fase efectora
29:23cuando el auto está en movimiento sin
29:25embargo se tela 4 sería como el freno de
29:29mano frena en la fase de activación de
29:33priming o sea cuando el auto está quieto
29:36el bloqueo de estos puntos de control
29:39entonces marcaron una un punto de
29:43inflexión en la terapia de muchos tipos
29:44de cáncer sin embargo como vimos la
29:48resistencia al tratamiento es común
29:50también son comunes los efectos adversos
29:53inmunos relacionados y aún hoy más de 10
29:57años de la primera aprobación faltan
30:01biomarcadores predictivos para
30:03seleccionar eficientemente a los
30:05pacientes que van a responder al
30:07tratamiento